全球約1-3%的女性受卵巢早衰困擾，外周血來(lái)源干細(xì)胞治療為這一難治性疾病帶來(lái)新突破。

干細(xì)胞治療卵巢早衰（POF）：4個(gè)月雌激素水平回升，部分患者恢復(fù)月經(jīng)|新發(fā)現(xiàn)

近日，《JBRA Assisted Reproduction》期刊發(fā)表了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性臨床試驗(yàn)，首次使用患者自身外周血提取的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)治療卵巢早衰(POF)。治療4個(gè)月后激素水平顯著改善，部分患者成功恢復(fù)月經(jīng)，為POF患者提供了新的治療希望。

卵巢早衰是導(dǎo)致女性不孕的常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，其特征是40歲以下女性出現(xiàn)促性腺激素高表達(dá)（FSH≥40mIU/mL）、雌二醇(E2)低表達(dá)和卵泡發(fā)育不良。POF與卵巢功能受損有關(guān)，會(huì)造成激素紊亂（雌激素不足）或殘余卵泡丟失，進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)異常、妊娠失敗和生活質(zhì)量下降。

01 卵巢早衰的治療挑戰(zhàn)

卵巢早衰（POF）指女性在40歲前卵巢功能衰退，全球發(fā)病率約1-3%。患者面臨的不只是生育問(wèn)題，還包括一系列雌激素缺乏引起的癥狀：潮熱、盜汗、情緒波動(dòng)、骨質(zhì)疏松和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。

傳統(tǒng)激素替代療法(HRT)僅能緩解癥狀，但無(wú)法恢復(fù)卵巢功能或提高自然妊娠率。對(duì)于渴望生育的POF患者，供卵試管嬰兒幾乎是唯一選擇，但存在倫理問(wèn)題和遺傳學(xué)上的限制。

干細(xì)胞治療的出現(xiàn)改變了這一局面。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其分化潛能、旁分泌作用和免疫調(diào)節(jié)特性，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，為POF患者提供了新的治療選擇。

02 研究設(shè)計(jì)與患者特征

患者資料：該研究經(jīng)當(dāng)?shù)卦u(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)和參與者知情同意后進(jìn)行，共納入20名POF患者，參與者平均年齡為36.2歲，平均體重指數(shù)(BMI)為26.6 kg/m2，60%參與者患有原發(fā)性不孕癥，不孕平均持續(xù)時(shí)間4年（表1），所有參與者納入之前至少連續(xù)有4個(gè)周期發(fā)生閉經(jīng)。

03 創(chuàng)新性治療方法

方  法：納入的患者連續(xù)5天接受皮下注射5mg/kg GCS-F，然后使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)試對(duì)所有參與者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到采樣前注射的最后一天，注射最后一劑GCS-F后3小時(shí)，從每位患者身上采集120cc血樣并進(jìn)行分離培養(yǎng)，獲得試驗(yàn)所需的MSCs，最后進(jìn)行為期一個(gè)月的MSCs治療。

04 激素水平顯著改善

治療后各項(xiàng)激素指標(biāo)顯示明顯改善：

FSH水平變化：基線時(shí)，F(xiàn)SH平均血清水平為45.0 mIU/mL (12.1)；MSCs治療后第2個(gè)月和第4個(gè)月持續(xù)下降，分別達(dá)到44.3 (17.4) mIU/mL和33.2 (12.4) mIU/mL，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AMH水平變化：MSCs治療后血清AMH水平呈上升趨勢(shì)；干預(yù)前平均AMH水平為0.10；第2個(gè)月上升至0.13；第4個(gè)月為0.15，這些變化趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

雌二醇(E2)水平變化：基線時(shí)，E2水平平均為85.7 (23.6) pg/ml；MSCs治療后2個(gè)月達(dá)到了81.2 (22.7) pg/ml；第4個(gè)月時(shí)，平均E2為77.2 (25.6) pg/ml，這些變化具有統(tǒng)計(jì)上學(xué)的顯著性（表2）。

激素水平的改善表明卵巢功能正在恢復(fù)，為正常月經(jīng)周期和排卵功能重建奠定了基礎(chǔ)。

結(jié)果：①FSH水平變化：基線時(shí)，F(xiàn)SH平均血清水平為45.0 mIU/mL (12.1)；MSCs治療后第2個(gè)月和第4個(gè)月持續(xù)下降，分別達(dá)到44.3 (17.4) mIU/mL和33.2 (12.4) mIU/mL，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

②抗苗勒氏管激素（AMH）水平變化：MSCs治療后血清AMH水平呈上升趨勢(shì)；干預(yù)前平均AMH水平為0.10；第2個(gè)月上升至0.13；第4個(gè)月為0.15，這些變化趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

③雌二醇（E2）水平變化：基線時(shí)，E2水平平均為85.7 (23.6) pg/ml；MSCs治療后2個(gè)月達(dá)到了81.2 (22.7) pg/ml；第4個(gè)月時(shí)，平均E2為77.2 (25.6) pg/ml，這些變化具有統(tǒng)計(jì)上學(xué)的顯著性（表2）。

05 卵巢功能指標(biāo)提升

竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)變化：基線時(shí)，AFC平均數(shù)為2.0 (0.8)；MSCs治療后第2個(gè)月逐漸增加（平均AFC=2.2），第4個(gè)月時(shí)增加到最高的3.1（1.8），我們發(fā)現(xiàn)這種增加同樣具有統(tǒng)計(jì)上學(xué)的顯著性（圖1）。

06 月經(jīng)恢復(fù)情況

月經(jīng)恢復(fù)：最后一次隨訪時(shí)（第4個(gè)月），2名參與者月經(jīng)成功恢復(fù)，表明子宮內(nèi)膜對(duì)激素刺激產(chǎn)生反應(yīng)，證明下丘腦-垂體-卵巢軸功能部分恢復(fù)（圖2）。

月經(jīng)恢復(fù)不僅具有生理意義，也為患者帶來(lái)了心理希望和信心。

07 安全性表現(xiàn)優(yōu)異

安全性結(jié)果：

• 只有一名患者注射部位出現(xiàn)紅腫
• 2小時(shí)后自行消失，無(wú)需任何干預(yù)
• 無(wú)其他嚴(yán)重不良事件報(bào)告
• 證明外周血MSCs治療安全性良好

優(yōu)異的安全性特征為這種治療方法的臨床推廣奠定了基礎(chǔ)。

08 作用機(jī)制探討

外周血MSCs治療POF的可能機(jī)制包括：

分化潛能：定向分化為顆粒細(xì)胞和卵泡細(xì)胞，補(bǔ)充受損的卵巢細(xì)胞群體。

旁分泌作用：分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子 ，促進(jìn)血管生成，改善卵巢微環(huán)境，抑制卵泡閉鎖，促進(jìn)殘存卵泡發(fā)育。

免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)卵巢局部免疫微環(huán)境，減少自身免疫對(duì)卵巢的攻擊。

外泌體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)：通過(guò)外泌體攜帶的miRNA調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)卵巢組織修復(fù)和再生。

⑥安全性分析：在這項(xiàng)研究中，只有一名患者注射部位出現(xiàn)紅腫，2小時(shí)后，在沒(méi)有任何干預(yù)的情況下，問(wèn)題自行消失。

總 結(jié)：這項(xiàng)發(fā)表在《JBRA Assisted Reproduction》上的研究表明，自體外周血來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰安全有效，能顯著改善激素水平、增加竇卵泡數(shù)量，甚至幫助部分患者恢復(fù)月經(jīng)。

隨著進(jìn)一步研究的深入，這種創(chuàng)新治療方法有望成為卵巢早衰綜合治療的重要組成部分，特別是對(duì)于那些傳統(tǒng)激素替代療法效果有限的患者。該研究為再生醫(yī)學(xué)在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟了新的道路。

參考資料：

Nasrin Saharkhiz, Nazanin Hajizadeh, Jahan Saheb Alkhafaji, Mohammad Hossein Mohammadi.Evaluation of the therapeutic effect of very small stem cells from peripheral blood on the treatment of Premature Ovarian Failure: A pilot study. JBRA Assisted Reproduction 2024;00(0):000-000.

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