速覽 | 干細胞治療遺傳性視神經病變獲突破：5例患者視力視野顯著改善，最高提升20倍

Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種原發性線粒體疾病，該疾病癥狀最早由德國眼科醫生西奧多·勒伯于1871年描述，并在1988年被華萊士與線粒體DNA（mtDNA）變異聯系起來，這導致線粒體功能障礙，并最終導致細胞死亡。

LHON特征是視網膜神經元細胞（RGCs）選擇性脆弱性和早期退化，導致視神經萎縮和嚴重視力喪失。無痛性視力喪失發生在兒童和年輕成年人身上，通常影響一只眼睛中央視野，隨后在幾周到幾個月內另一只眼睛也會失去視力，但有時雙眼視力損失會同時發生。 

有研究發現，部分LHON患者在患病1年內存在恢復的可能性，但這在很大程度上依賴于發病年齡和線粒體基因型，大多數LHON患者視力仍會逐漸喪失并保持法定失明，顯著影響生活質量。

據了解，95% LHON病例由以下三種mtDNA突變引起，它們分別是m.11778 G > A（60%），m.14484 T > C（14%）和m.3460 G > A（13%）。由于RGCs中mtDNA的異質性，疾病嚴重程度存在明顯差異。

目前LHON常規治療主要包括一般治療(戒煙、營養補充)、藥物治療(視神經保護劑、抗氧化劑)和支持治療(視覺康復)。這些方法能延緩病情進展并改善生活質量，但存在明顯局限性，無法逆轉已損傷的視神經，對慢性期患者效果有限，且不能根治病因。

有研究表明，干細胞能通過線粒體轉移機制，幫助恢復患者神經祖細胞中的線粒體DNA和功能，從病因層面改善視神經損傷。這種療法相比傳統方法更具針對性，為遺傳性線粒體疾病提供了新的治療方向。

近年，Weiss等人在《Neural Regeneration Research》期刊發表一項研究顯示，5名LHON患者經自體骨髓間充質干細胞（BMSCs）治療后，視力和視野均得到了不同程度改善，部分患者視力顯著且持續提高，其中有患者單眼視力較治療前提升了約20倍。

治療方案：①第1組包括眼球后和眼球筋膜下+靜脈輸注BMSCs；②第2組包括眼球后、眼球筋膜下和玻璃體內+靜脈輸注BMSCs；③第3組接受核心睫狀體平坦部玻璃體切除術，視網膜下或視神經內+靜脈輸注BMSCs。

患者1：71歲男性，左眼突發視力喪失，家族有類似病史，右眼20/50，左眼20/200，被診斷為LHON-4917突變，截止治療前，右眼1英尺數手指（CF），左眼無光感視力（NLP），雙側視神經萎縮伴糖尿病視網膜病變。

患者接受雙眼BMSCs治療（左眼為第3組，右眼為第2組），過程中未出現并發癥。治療后6個月，右眼視力為2英尺處CF（較治療前提升了1倍），左眼為NLP。右眼眼壓為10mm汞柱，左眼為11mm汞柱，并且他每天使用Istalol兩次。

患者2：23歲女性，出現頭痛、頸麻木及視乳頭水腫，MRI顯示小腦扁桃體下疝伴顱內高壓。乙酰唑胺治療后周邊視力改善，但8個月內進展為雙眼中心視力喪失至手動視力(HM)，被診斷為LHON-3460突變，OCT顯示黃斑及RNFL變薄（圖1、2），雙眼視神經蒼白。

患者接受雙眼BMSCs治療（左眼第3組，右眼第2組），左眼視力次日即改善至2英尺CF；1個月后能辨色；6個月達J16近視力；9個月ETDRS視力提升至8個字母；1年后右眼7英尺CF，左眼20/400；16個月時視野和黃斑OCT顯示持續改善（圖3、4），右眼RNFL顳側增厚，左眼鼻側增厚。

患者3：65歲男性，患有LHON-3460突變和晚期慢性開角型青光眼，先天性白內障、先天性內斜視、先天性眼球震顫、左眼伴有脊柱性近視膿腫、自12歲起右眼慢性視網膜脫落及萎縮，以及雙眼無晶狀體，右眼視力為右眼NLP，左眼HM。

患者接受左眼BMSCs治療（第2組），右眼未接受治療。9個月后視力從無光感提升至20/200（ETDRS字母數從30增至44）；12個月時穩定，B超顯示左眼術后玻璃體初期渾濁但3周轉清，視神經頭呈”軟丘”狀。Goldmann視野改善，顯示出更大的上下視野島。

患者4：72歲男性，幼年脊髓灰質炎致左側面癱，2006年食管癌術后并發C5-7骨髓炎，2013年肺炎昏迷后雙眼視力模糊，同年雙眼視力先后喪失，伴跌倒及眼震。MRI示小腦中風，檢出B6/B12缺乏及LHON-14484突變，艾地苯醌治療無效，視力僅剩6英尺CF。

患者雙眼接受BMSCs治療（左眼第3組，右眼第2組），治療后3個月，右眼20/150，左眼12英尺CF；7個月后右眼20/100，左眼20/350。ETDRS字母識別從右18/左2提升至右42/左28。視網膜牽引7個月后自發緩解，患者可獨立外出活動。

患者5：一名20歲男性，14歲時診斷出LHON-14484突變，兄弟也被診斷出LHON，病史表明有腎病，每日服用艾地苯醌和維生素B2，右眼6/270，左眼6/270。

患者接受雙眼BMSCs治療（右眼第3組，左眼第2組），治療后 8 個月，視力提高到右眼6/240，左眼6/210。

總 結：上述研究證實了BMSCs治療LHON的安全性和有效性。這些改善可能是由于現有線粒體功能恢復、更多活力線粒體向現有神經元和神經膠質細胞轉移，以及BMSCs轉分化和新發育細胞與現有神經節和視神經細胞層的整合。

這項研究中視力提高是令人鼓舞的，表明使用BMSCs治療眼科線粒體疾病（包括LHON）可能是一種可行的治療選擇。

參考資料：

【1】by Hoda Shamsnajafabadi ,Robert E. MacLaren and Jasmina Cehajic-Kapetanovi Jasmina Cehajic-Kapetanovic.Current and Future Landscape in Genetic Therapies for Leber Hereditary Optic Neuropathy.10.3390/cells12152013.

【2】Jeffrey N. Weiss, Steven Levy, Susan C. Benes.Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): bone marrow-derived stem cells in the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy.NEURAL REGENERATION RESEARCH October 2016, Volume 11, Issue 10.10.4103/1673-5374.193251.