治療心肌梗死，干細胞和基因治療開啟 “新賽道”

據世界衛生組織統計，全球每年約有1790萬人死于心血管疾病，其中心肌梗死占據了相當大的比例。面對如此嚴峻的健康危機，尋找有效的治療手段迫在眉睫。近年來，干細胞和基因治療作為新興的治療方法，在心肌梗死的治療領域展現出了巨大的潛力，為攻克這一難題帶來了新的契機，它們正逐漸成為醫學研究的熱點方向，有望改寫心肌梗死治療的歷史。

近日，天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學實驗中心在期刊雜志《心血管醫學前沿》發表了一篇有關“治療心肌梗死的兩種有希望的方法：干細胞和基因治療”的文章[1]，該文章主要內容是探討干細胞和基因技術在心肌梗死（MI）治療中的應用。結果表明：干細胞和基因療法代表了治療心肌梗塞的變革性方法，為改善心臟功能和降低發病率帶來了希望。

心肌梗死：現狀與挑戰

心肌梗死 (MI)，俗稱心臟病發作，仍然是全球發病率和死亡率的主要原因。盡管再灌注療法等緊急醫療干預措施取得了進展，但由于不可逆的心肌損傷，許多患者仍然患有嚴重的長期心臟功能障礙。成人心臟的再生能力有限，對治療和康復過程構成了重大挑戰。因此，探索促進心肌修復和改善心臟功能的創新治療策略已成為一個重要的研究領域。

治療心肌梗死，干細胞和基因治療開啟 “新賽道”

近年來，兩種有前途的方法已成為心肌梗死治療的潛在游戲規則改變者：干細胞療法和基因療法。

干細胞療法涉及使用各種類型的干細胞，例如間充質干細胞 (MSC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC)，來替換受損的心肌細胞并刺激心臟組織的再生。這些細胞可以分化為心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞，從而有助于心臟的結構和功能恢復。此外，干細胞可以分泌旁分泌因子，促進血管生成、減少炎癥和抑制細胞凋亡，從而為心臟修復創造更有利的環境。

另一方面，基因治療側重于傳遞特定基因來改變心臟細胞內靶蛋白的表達。這種方法旨在通過上調參與心肌細胞增殖、存活和分化的基因來增強心臟的內在再生能力。某些生長因子或轉錄因子的過度表達可以刺激內源性心臟祖細胞增殖并分化為功能性心肌細胞。基因治療還可以針對參與纖維化和重塑的途徑，從而防止梗塞后心臟出現不良的結構變化。

然而，仍有幾個挑戰需要解決，包括優化細胞輸送方法、確保長期基因表達以及盡量減少潛在的副作用。

本綜述旨在深入分析這兩種治療方法的當前進展、作用機制和未來前景，強調它們改變心肌梗死臨床管理和改善患者預后的潛力。

干細胞治療：修復心肌的希望之星

細胞治療正逐漸成為一種規避心臟病不良影響的新策略。眾多實驗與臨床研究表明，將細胞移植到受損心肌中已取得了令人滿意的成果。值得注意的是，這些數據顯示，移植的干細胞能夠分化為心臟的主要細胞類型，并改善心臟功能。

然而，一些臨床試驗卻得出了相互矛盾的結果。心臟病的發生與發展涉及心臟結構和功能的多種病理變化。心肌梗死（MI）和冠狀動脈疾病是西方國家最為常見的心臟病類型。心肌梗死可導致心肌重塑，包括左心室擴張、心肌肥厚、纖維化瘢痕組織形成以及心肌細胞減少。介入治療可以改善患者的生活質量，但這些治療方法無法預防心力衰竭的進一步發展。

在動物模型中，基于細胞的治療不僅可以替代死亡的心肌細胞，還能抑制心臟重塑。特別是新生兒、胎兒和成人心肌細胞、骨骼肌成肌細胞、人臍帶血細胞、內皮祖細胞、胚胎干細胞、骨髓干細胞、間充質干細胞以及誘導多能干細胞，都被用于心肌梗死后的心肌再生（圖1）。

MI需要使用各種類型的細胞進行心肌再生。每種細胞類型在MI的背景下應用時都有其獨特的優勢和劣勢。

大量文獻證明細胞移植是修復受損心肌的良好策略。本節我們介紹不同細胞類型在心肌梗死中的優缺點（表1），一些實驗室和臨床細胞移植的嘗試，并進一步探討各類細胞用于受損心肌再生的局限性。

治療心肌梗死的干細胞類型及優缺點

心肌細胞：胚胎期心肌細胞快速增殖分化構成心臟。多數哺乳動物心肌細胞DNA合成與有絲分裂時不進行細胞質分裂，成年心肌細胞常見單核、雙核甚至三核。

• 傳統觀點認為成人心臟損傷后，心肌細胞靠肥大而非分裂滿足供血需求，不過近期研究表明心肌細胞在正常及梗死心肌中均可分裂。雖新生兒心臟有修復能力，但損傷后心肌細胞分裂不足以修復受損心肌。
• 大量研究顯示，移植新生兒、胎兒或成人心肌細胞對多種心臟疾病有效，胎兒及新生兒心肌細胞因遺傳物質未成熟、可塑性強，修復效果優于成人心肌細胞，但獲取需心臟活檢，難以用于臨床。

骨骼成肌細胞：骨骼肌纖維能產生肌肉收縮力，類似心肌細胞，且骨骼成肌細胞受傷后有再生能力，還可自體移植，解決供體細胞來源問題，具有抗缺血、高增殖潛力等優勢。

• 先前研究表明，將其移植到受損心臟可改善心臟收縮和舒張特性，部分臨床研究認可其對心肌梗死（MI）治療的可行性，但也有研究發現移植后心律失常頻率增加，限制了其臨床應用。

成體干細胞

• 間充質干細胞（MSC）：成體干細胞最佳來源是骨髓，其中的MSC在體外易分化增殖，可分化為多種細胞。其對MI的修復機制包括自分泌、旁分泌和類內分泌作用。體外研究表明它在特定條件下有向心肌細胞分化潛力，動物實驗顯示移植MSC可抑制心室重塑、改善心臟功能，主要通過旁分泌作用，外泌體分泌在心臟保護中也起重要作用，蛋白質組分析有助于反映其修復作用。
• 造血干細胞（HSC）：是骨髓來源干細胞，有分化為多系血細胞潛能，關于其能否分化為心肌細胞存在爭議。在不同動物模型及臨床研究中，其對心肌修復效果不一，總體而言，不被認為是心肌再生的理想干細胞群。
• 脂肪干細胞（ASC）：脂肪組織中的干細胞具多能性、未成熟性和自我更新能力，不受倫理限制，可從多處脂肪組織分離，通過分泌多種因子在組織再生修復中發揮作用。研究顯示將其注射到受損心肌有諸多優勢，如分化為心肌細胞、減輕心臟纖維化、發揮心臟保護作用等。
• 臍帶血干細胞（CBSC）：臍帶血含多種干細胞，易采集保存，含多種成體干細胞且應用不受限，可分化為多種細胞。在豬和大鼠 MI 模型中證實其有心肌再生能力，可修復受損心肌、誘導血管生成、改善心臟功能，但尚未應用于臨床，且為避免免疫排斥需患者出生時儲存細胞。
• 心臟干細胞（CSC）：心臟本身含有的多功能干細胞，可從心臟活檢組織分離培養，移植后可分化為多種心臟細胞。但CSC更新率隨年齡下降，臨床試驗證明其移植有一定安全性、可行性及潛在治療效果，但也有研究表明其不具備心肌細胞再生或改善心臟功能能力，激發其增殖可能是未來研究方向。

胚胎干細胞（ESC）：是多能未分化細胞，體外能長期自我更新，特定條件下可分化為多種細胞。其形成的胚狀體包含三個胚層細胞。

• ESC可通過分化為心臟細胞及釋放抗凋亡和抗纖維化因子幫助心臟再生，但因其來源于胚胎，應用受倫理限制，還需考慮組織相容性和畸胎瘤形成問題。雖限制移植數量可避免畸胎瘤形成，但移植仍可能引發室性心動過速，與生物材料共移植可改善心臟功能、降低心律失常發生率。

可誘導多能干細胞（iPSC）：Yamanaka團隊通過逆轉錄病毒轉導使成年小鼠成纖維細胞表達四種轉錄因子誘導產生，具有類似胚胎干細胞特征，可分化為多種細胞，且自體移植可避免倫理和免疫排斥問題。

• 研究證實其用于心臟細胞治療的潛力，可改善缺血心臟功能，減少心肌細胞丟失和纖維化疤痕形成。但應用前需考慮安全性，如c-myc基因可能激活腫瘤形成基因表達，目前研究通過無c-myc基因或非病毒方法獲取iPSC，以降低風險。

基因治療：開啟心肌修復新征程

基因治療現狀與前景：1989年轉基因技術引入心血管領域，雖有大量基礎和臨床研究，但因重組病毒載體免疫原性問題，臨床應用仍待進一步驗證。

基因治療為缺血性心臟病提供解決方案，結合干細胞治療可促進心肌再生，或能延遲甚至避免心臟移植。 

基因治療概念

• 定義：將外源正常基因導入靶細胞，用其表達產物補償或糾正因基因缺陷或異常引發的疾病。
• 分類：替代或修復缺失或缺陷基因，如AAV – CRISPR/Cas9介導的基因校正為家族性高膽固醇血癥治療提供潛在途徑。促進基因表達增強內源性生理功能，如過表達eNOS基因改善動脈粥樣硬化的血管內皮細胞。破壞內源性有害基因表達或功能，如利用反義寡核苷酸破壞E2F轉錄因子抑制動脈粥樣硬化（AS）。?

基因治療載體

非病毒載體：以陰離子脂質體為例，其幾乎無毒、無免疫原性，但轉染效率低，為此開發了融合基因的脂質體載體。 

病毒載體：

• 逆轉錄病毒載體：RNA病毒，可將轉移基因整合到宿主染色體，需整合gag、pol、env基因到包裝細胞系合成相關蛋白。優點是轉基因表達時間長、DNA包被容量大、病毒滴度高；缺點是感染非分裂細胞能力弱。
• 腺病毒載體：雙鏈DNA分子，是心血管疾病體內基因治療主要載體。優點包括制備簡單、病毒滴度高、基因轉移效果強、覆蓋DNA容量大，能感染靜止和緩慢分裂細胞；缺點是轉基因表達時間短，可引發宿主免疫反應。?
• 腺相關病毒載體：小DNA病毒，依賴其他病毒復制，可攜帶3 -4kb外來基因，能感染靜止和非分裂細胞。?
• 基因治療操作：設計穩定目的基因序列并加入啟動子/增強子，構建載體后導入目標細胞。轉染靶細胞可用腺相關病毒、逆轉錄病毒、非病毒載體系統，給藥方式有通過特制醫用導管注射至冠狀動脈或心肌，以及微創手術進行心包給藥、心肌內注射等。

基因治療的方法類型

• 促進血管生成的基因治療
• 基因治療與氧化應激
• 內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因治療
• 抑制心肌細胞凋亡的基因治療
• 抑制心肌細胞凋亡的其他基因治療

綜上，通過過表達多種相關蛋白的基因治療，可改善缺血性心臟病的各種病理參數。

干細胞治療心肌梗死的臨床試驗

多種干細胞臨床試驗情況

• 骨骼成肌細胞：部分臨床試驗成功評估了其治療缺血性心力衰竭患者的可行性，但實驗組心律失常發生頻率增加，安全性有待驗證。
• 胚胎干細胞（ESCs）衍生的心臟祖細胞：將嵌入纖維蛋白支架的此類細胞移植到患者梗死心臟中。
• 間充質干細胞：2018年，LALU等對間充質干細胞治療缺血性心臟病的安全性和有效性進行了薈萃分析，尤其是針對急性心肌梗死和缺血性心力衰竭。通過23項臨床研究的1148例患者的數據分析顯示，間充質干細胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結果是安全積極而有效的。
• 骨髓來源干細胞：多項臨床試驗測試其治療應用的安全性和可行性，部分試驗選用BMC中特定類型細胞如CD34+干細胞。有的研究顯示，注射BMCs的患者在6個月隨訪期內收縮功能明顯改善；但也有研究對200例AMI患者分別注射骨髓來源的單個核細胞、骨髓來源的CD34+CXCR4+細胞和安慰劑，未發現治療組左心室射血分數（LVEF）有明顯改善，不過有觀點認為細胞治療可能更適合病情嚴重患者。
• 循環祖細胞（CPCs）或骨髓來源的祖細胞（BMC）：有研究證明心內注射它們的安全性和可行性，但也有實驗顯示骨髓單個核細胞（BMC）對左心室（LV）功能改善無顯著作用，還有試驗因骨髓單個核細胞募集率和事件發生率低，無法明確其效果。
• 同種異體心臟干細胞-心臟球衍生細胞 (CDC)：用于治療心臟病患者，顯示出安全性和可行性。

臨床試驗結果及面臨問題

• 結果矛盾：各種成體干細胞移植實驗結果相互矛盾，表明對細胞在梗塞心肌修復中存活和發揮作用的機制了解不足，仍需尋找心臟修復的最佳細胞類型。
• 機制不明：細胞歸巢、心肌分化和細胞移植后心肌修復的遺傳和分子機制未知，需更多研究關注。
• 安全性問題：臨床試驗發現多種安全性問題，如心律失常發作頻率增加、畸胎瘤形成和移植細胞的免疫排斥等，需通過更多臨床試驗解決。

基因治療中存在的問題

基因治療通過促進血管生成、減輕肌肉再灌注損傷、抑制細胞凋亡等方式改善心臟功能（圖2）。

基因治療通過促進血管生成、減少肌肉再灌注損傷和抑制細胞凋亡來改善心臟功能。

但目前也存在諸多問題，具體如下：

安全性問題

長期安全性存疑：雖然臨床試驗證明了基因治療在缺血性心臟病治療中的短期安全性，但缺乏十余年的長期觀察效果數據，長期使用是否會有潛在風險尚不可知。

臨床試驗設計問題

• 患者分組難標準化：存在許多混雜因素，如藥物使用和醫療環境等，這使得在臨床試驗中對患者進行分組難以達到標準化，可能影響試驗結果的準確性和可靠性。
• 結果評估主觀性：在評估基因治療的結果時，若采用主觀評價可能會帶來較大偏差，雖然客觀評價能將影響降到最低，但實際操作中可能存在一定難度。

藥物相關問題

劑量等因素差異：藥物相關因素如劑量、基因轉移效率、個體治療的藥代動力學和藥效學在不同患者身上有所不同，難以做到精準把控，可能導致治療效果的不確定性。

成本問題

成本效益不佳：基因治療載體的獲取繁瑣，需要專業設備和人員，且操作具有侵入性，導致治療成本較高，其成本效益比與現有的缺血性心臟病藥物相比不具有優勢，在一定程度上限制了其廣泛應用。

臨床前研究問題

過度依賴小動物研究：目前廣泛使用小動物進行臨床前研究，可能會導致研究人員過早地產生過度熱情，得出不全面或不準確的結論，而大型動物的基因治療實驗相對較少，缺乏更具參考價值的數據。

未來方向

這部分內容主要闡述了干細胞和基因治療心肌梗死（MI）的未來發展方向，要點如下： 

優化細胞輸送和植入

• 面臨挑戰：干細胞治療MI時，移植細胞存活率和植入率低。

解決方向：

• 改進輸送技術：心肌內注射、經心內膜輸送和冠狀動脈內輸注等技術需進一步改進。
• 細胞預處理與改造：探索預處理干細胞以耐受缺血環境；通過基因改造提高細胞活力，如改造間充質干細胞（MSC）使其分泌更多生長因子和抗炎細胞因子；使用旁分泌因子支持細胞功能。
• 結合生物材料：將干細胞與生物材料或支架相結合，提高細胞存活率并促進組織再生。?

個性化和靶向治療

• 個性化療法：誘導性多能干細胞（iPSC）的發展為患者特異性細胞療法提供可能，可降低免疫排斥風險。
• 基因編輯：利用CRISPR/Cas9等基因編輯技術糾正基因缺陷或增強細胞治療特性。
• 靶向遞送：借助納米顆粒和外泌體等靶向遞送系統，提高基因治療精準度，確保治療基因在受損心肌特異性表達。?

大型動物模型及臨床試驗

• 大型動物模型研究：在臨床轉化前，利用豬和非人類靈長類動物等大型動物進行臨床前研究，因其與人類病理生理學相似，對測試給藥策略和評估長期結果有重要價值。
• 臨床試驗：精心設計臨床試驗，尤其是采用標準化方案的隨機對照試驗，對評估這些干預措施在人類中的治療潛力至關重要。

結論

干細胞和基因療法代表了治療心肌梗塞的變革性方法，為改善心臟功能和降低發病率帶來了希望。雖然已經取得了重大進展，但仍需要繼續研究和開發以改進這些療法并解決剩余的挑戰。

通過利用技術進步、優化臨床方案和促進協作努力，我們可以為這些創新療法成為標準臨床實踐鋪平道路。心肌梗塞治療的未來在于成功將干細胞和基因療法從實驗室轉化為臨床，最終改善患者的治療效果和生活質量。

參考資料：[1]:Gao S, Li D, Wang B, Zhang H and Chen L (2025) Two promising approaches in the treatment of myocardial infarction: stem cells and gene therapy. Front. Cardiovasc. Med. 12:1540066. doi: 10.3389/fcvm.2025.1540066

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發布的信息不能替代醫生或藥劑師的專業建議。如有版權等疑問，請隨時聯系我。