近日，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院在國際《糖尿病研究雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞療法與糖尿病足潰瘍的理論與臨床試驗的文章，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院分析了五個可靠的隊列，具有不同的干細(xì)胞來源，共有216名參與者，所有Wagner-II病變的平均成功率為86.41%，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病病足潰瘍安全有效，因此可以顯著防止肢體截肢。

國內(nèi)某第一附屬醫(yī)院：干細(xì)胞移植治療糖尿病病足潰瘍的臨床試驗

一、簡介

患有糖尿病 (DM) 的受試者足部的開放性潰瘍或傷口通常稱為糖尿病足潰瘍 (DFU)。DFU的發(fā)展歸因于高血糖癥，導(dǎo)致循環(huán)不良（外周動脈疾病）和感覺喪失（神經(jīng)病），因此促進(jìn)傷口發(fā)展并損害愈合過程。據(jù)報道，約15%的DM患者會發(fā)生DFU，其中14%至24%會進(jìn)行截肢。除了醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)和慢性病發(fā)病率外，DFU還顯著導(dǎo)致早期死亡，因為68%的截肢者會在五年內(nèi)死于敗血癥和精神壓力。

由于DM同樣影響多個相互關(guān)聯(lián)的生理系統(tǒng)，因此DFU需要使用多種常規(guī)療法的多學(xué)科方法，這些方法在適當(dāng)?shù)恼鹿?jié)和新興治療方案中進(jìn)行了充分討論，以減少疾病負(fù)擔(dān)和成本。在過去的二十年中，醫(yī)學(xué)界在各個領(lǐng)域都經(jīng)歷了巨大的發(fā)展，包括確定微循環(huán)的成像和促進(jìn)再生的干細(xì)胞。如上所述以及DFU管理的不良結(jié)果迫使臨床醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生和糖尿病學(xué)家尋求利用干細(xì)胞作為輔助療法的選擇，以重新點(diǎn)燃損失或擴(kuò)大逐漸減少的愈合過程。

正是基于上述背景，本項目旨在闡明可用的DFU治療方案，并進(jìn)一步闡明干細(xì)胞療法在DFU管理中的效力、功效、缺點(diǎn)和前景。

方法：河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院通過對干細(xì)胞療法的應(yīng)用、安全性和有效性進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，提出了可用的補(bǔ)救措施。相關(guān)文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對照試驗和文章期刊，是從著名的搜索引擎（PubMed、Scopus和Web of Science）獲得的。

目前治療糖尿病病足潰瘍的方法有哪些？

健康教育：信息、教育和交流 (IEC) 可被視為一種靜默療法，它不僅適用于患有DM和潛在DFU的受試者，而且還適用于各種非傳染性疾病。

多學(xué)科方法：意識到DM會影響各種生理系統(tǒng)后，組建專門的單位來預(yù)防和管理DM患者的DFU已成為一種標(biāo)準(zhǔn)。在大多數(shù)情況下，一個專門部門由糖尿病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家、整形外科醫(yī)生、血管外科醫(yī)生、物理治療師、營養(yǎng)師、心理學(xué)家和足夠的DM專業(yè)護(hù)士組成。如果沒有直接護(hù)理人員或家庭成員通過定期IEC的參與，多學(xué)科方法是不完整的。

合并癥管理：大多數(shù)文獻(xiàn)都將控制代謝狀態(tài)作為控制和管理DM及相關(guān)合并癥的主要步驟。為了實現(xiàn)傷口的及時愈合，優(yōu)化血糖控制以防止其對細(xì)胞免疫和后續(xù)感染的負(fù)面影響至關(guān)重要。證據(jù)表明，最佳的血糖控制不僅會阻止發(fā)病，還會阻止視網(wǎng)膜病、腎病的發(fā)展，尤其是神經(jīng)病，后者是導(dǎo)致DFU發(fā)展的病癥。

足部感染管理：預(yù)防DM受試者的任何感染對于維持最佳代謝狀態(tài)和血糖控制至關(guān)重要。在沒有神經(jīng)病變、已確定感染的體征和癥狀（例如壓痛、溫?zé)帷⒂步Y(jié)和紅斑）的情況下，發(fā)出警告并迫使受試者尋求醫(yī)療救助。

干細(xì)胞移植治療糖尿病病足的臨床試驗

作者	[ 31 ]	[ 32 ]	[ 33 ]	[ 34 ]	[ 35 ]
參與干細(xì)胞治療的患者人數(shù)	42	37	22	22	10
患者總數(shù)	96	41	24	39	20
性別（男/女）	78/18	15/22	19/5	27/12	12/8
健康）狀況	糖尿病足潰瘍及其他	糖尿病足潰瘍及其他	糖尿病足潰瘍	糖尿病足潰瘍	糖尿病足潰瘍
細(xì)胞類型	自體干細(xì)胞 AB-MSC	間充質(zhì)干細(xì)胞BM-MSC20名參與者單核細(xì)胞BM-MNC21 名參與者	單核細(xì)胞 BM-MNCs BMTRCs	自體干細(xì)胞 AD-MSC	同種異體干細(xì)胞AD-MSCs
骨髓	脂肪組織	骨髓	骨髓	細(xì)胞來源	脂肪組織
給藥方式和體積	肌肉注射，1ml進(jìn)入缺血肢體，沿脛骨后和前部	2ml細(xì)胞，注入足部潰瘍基底和周圍組織	同側(cè)腓腸肌深部各1ml肌內(nèi)注射	同種異體干細(xì)胞片直接放在傷口床上	注射到真皮表皮交界處并均勻地注射到整個傷口
成功率	79% (29/37)	100% (41/41)	82% (18/22)	82% (18/22)	90% (9/10)
失敗原因	先前存在的嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥 因冠心病死亡	沒有失敗	死亡（膿毒癥截肢后多器官衰竭）	蜂窩組織炎、感覺異常和不受控制的糖尿病心臟驟停	反復(fù)感染和壞死導(dǎo)致小肢截肢
不良并發(fā)癥	先前存在嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥患者的主要肢體截肢術(shù)	無與BM-MSC或 BM-NSC治療相關(guān)的急性或慢性不良事件	BM-MNC（2次截肢、1次中風(fēng)和1次死亡） BMTRC（1次死亡）	（蜂窩組織炎、感覺異常、不受控制的糖尿病和心臟驟停，與治療無關(guān)。 基線臨床和實驗室變化沒有臨床意義）	兩年隨訪未見并發(fā)癥
截肢	先前治療；17個主要，1個次要和17個索引	0	2個	0	次要的; 2個

干細(xì)胞療法在預(yù)防主要肢體截肢方面的作用

Procházka等人旨在通過局部應(yīng)用自體骨髓濃縮物來預(yù)防患有嚴(yán)重肢體缺血和足部潰瘍的糖尿病患者的主要肢體截肢。將受試者隨機(jī)分為AB-MSC濃縮物作為BMC治療組I和（標(biāo)準(zhǔn)治療）對照組II。主要終點(diǎn)是基于臨床評估的評估。這些包括主要肢體截肢、疼痛程度和功能在治療前的第0天、之后、第90天和第120天的臨床隨訪間隔進(jìn)行評估。

正如預(yù)期的那樣，結(jié)果表明臨床結(jié)果有所改善。與對照組相比，治療組顯著肢體截肢的頻率顯著降低。在治療組中，主要肢體截肢僅在治療時BMC中患有嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的受試者中可見。與對照組相比，治療組報告了所有AB-MSC受試者，完成了臨床隨訪，并在第90天顯示出陽性結(jié)果。同時，對照組在第120天之前沒有任何記錄。使用EQ-50質(zhì)量根據(jù)生活調(diào)查問卷，治療組的結(jié)果顯示干細(xì)胞應(yīng)用后三天內(nèi)缺血性疼痛的主觀改善。

各國干細(xì)胞移植治療糖尿病病足潰瘍的臨床試驗

捷克共和國	預(yù)防嚴(yán)重肢體缺血和足部潰瘍患者的重大肢體截肢	肌肉注射，1ml進(jìn)入缺血肢體，沿脛骨后和前側(cè)	(i) 改善 (ii) 治愈組改善皮膚灌注壓、激光多普勒灌注壓5、激光多普勒灌注壓熱值90天 (iii) 相應(yīng)腳趾壓力（從mmHg增加到mmHg）(iv) 肱指數(shù)增加從至?mmHg  (v) 經(jīng)毛細(xì)管氧壓和中性粒細(xì)胞計數(shù)無顯著差異 (vi)治療后30天愈合不良的肢體C反應(yīng)蛋白顯著增加
中國	篩選最優(yōu)選的干細(xì)胞治療糖尿病危重肢體缺血足部潰瘍	2ml細(xì)胞，注入足部潰瘍基底和周圍組織	(i) 干細(xì)胞似乎顯示出更好的潰瘍愈合結(jié)果  (ii) 肢體灌注，踝臂指數(shù)  (iii) 磁共振血管造影分析，疼痛緩解和截肢率沒有顯著差異
德國	獲取細(xì)胞產(chǎn)品在改善微循環(huán)和降低截肢率方面的安全性、有效性和可行性	同側(cè)腓腸肌深部各1ml肌內(nèi)注射	(i) 改善 (ii) BM-MSCs有83%的潰瘍愈合率，改善踝臂指數(shù)與80%的TRC 相比團(tuán)體
韓國	確定同種異體干細(xì)胞片治療糖尿病足潰瘍的潛力	同種異體干細(xì)胞片直接放在傷口床上	(i) 改進(jìn)的、更快的完全傷口閉合。細(xì)胞應(yīng)用后一周傷口尺寸縮小率。治療組的減少率與對照組相比。8周時傷口完全閉合73%，對照組為 47% (ii) 治療組在12周時傷口完全閉合進(jìn)一步改善，而同期對照組僅改善53% (iii) 結(jié)果治療組完全閉合的 Kaplan-Meier 中位時間為28.5天，而對照組明顯延遲63.0天。
土耳其	同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療慢性糖尿病足潰瘍后的安全性和結(jié)果	注入真皮表皮交界處并均勻地注入整個傷口	(i) 用于患者評估的給藥后隨訪參數(shù)包括人口統(tǒng)計學(xué)、傷口特征、傷口閉合時間、截肢率和臨床評分。 (ii) 對照組相比，AD-MSC組在SF-36身體機(jī)能和一般健康領(lǐng)域中得分更高，成本更高。 (iii) 85%的病變實現(xiàn)了傷口閉合，AD-MSC組中有 17/20名患者實現(xiàn)了傷口閉合。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病病足潰瘍的臨床試驗

烏尊等進(jìn)行了一項隨機(jī)對照單盲研究，以研究病灶內(nèi)同種異體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（同種異體 AD-MSC）注射對患有慢性足部潰瘍的糖尿病患者的安全性和影響。受試者被隨機(jī)分為治療組（同種異體 AD-MSC組），接受單劑量同種異體AD-MSC病灶內(nèi)治療和對照組（標(biāo)準(zhǔn)糖尿病治療）。

臨床結(jié)果表明，兩個研究組在整個隨訪期間都沒有發(fā)現(xiàn)任何不良事件。瓦格納一級科目比瓦格納二級科目有更顯著的進(jìn)步。在AD-MSC組中，17/20名患者的85%的病變實現(xiàn)了傷口閉合。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員得出結(jié)論，在治療沒有感染跡象的合理低度糖尿病足潰瘍時，病灶內(nèi)注射同種異體AD-MSCs是安全有效的，對傷口愈合有積極作用。

結(jié)論

干細(xì)胞療法已被用作治療糖尿病足潰瘍的輔助療法。我們沒有注意到AD-MSC和BM-MSC之間的愈合效果有任何顯著差異。此外，本研究中描述的結(jié)果清楚地表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用是安全有效的，沒有臨床可見的不良反應(yīng)，因此干細(xì)胞療法可能有助于預(yù)防無并發(fā)癥的糖尿病足潰瘍的主要肢體截肢。

然而，在最適用的細(xì)胞類型、給藥途徑和劑量方面達(dá)成共識仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些是為此目的常規(guī)使用干細(xì)胞的一些明顯普遍的障礙。

參考資料：David Lubasi Nalisa, Md. Moneruzzaman, Geoffrey J. Changwe, Youchaou Mobet, Li Ping Li, Yu Jin Ma, Hong Wei Jiang, “Stem Cell Therapy for Diabetic Foot Ulcers: Theory and Practice”, Journal of Diabetes Research, vol. 2022, Article ID 6028743, 12 pages, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/6028743

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