干細胞治療腦癱臨床研究之–細胞類型

盡管圍產(chǎn)醫(yī)學取得了進步，但許多嬰兒在懷孕、分娩和出生后的適應過程中仍然面臨著嚴重的風險。早產(chǎn)和嚴重的出生窒息是最常見的并發(fā)癥，可能導致新生兒腦損傷。圍產(chǎn)期并發(fā)癥后個別兒童的臨床表現(xiàn)很復雜。這種復雜性源于多種潛在的因果途徑、損傷的體征和癥狀。這些新生兒的典型病理包括腦損傷和由此產(chǎn)生的腦癱 (CP)。

因此，CP總結了一組異質的非進行性運動功能障礙，范圍從孤立身體部位的輕微運動障礙到無法行走或說話。

根據(jù)嚴重程度，典型癥狀是協(xié)調困難、刻板運動、離散運動的不可能、通過隨意運動引起原始反射或激動劑和拮抗劑的共同收縮導致痙攣。癲癇發(fā)作、感覺或知覺改變或肌肉骨骼疾病等多種其他損傷可能會作為附加癥狀出現(xiàn)。雖然CP的診斷不需要認知障礙，但大約三分之二的CP兒童都面臨著它。

毫不奇怪，CP是兒童中最常見的運動障礙，在發(fā)達國家每1000名活產(chǎn)嬰兒中有2人患病。隨著胎齡的減少，早產(chǎn)兒CP的患病率呈指數(shù)增加。

例如，與足月嬰兒相比，妊娠33周前出生的嬰兒患 CP 的風險高30倍。除早產(chǎn)外，主要危險因素包括胎盤異常、主要和次要出生缺陷、低出生體重、胎糞吸入、緊急剖腹產(chǎn)、出生窒息、新生兒驚厥、呼吸窘迫綜合征、低血糖和新生兒感染。總之，CP起源于具有多種危險因素的多因素病理學，在許多情況下，一個獨特的原因尚不清楚。

由于新生兒護理的重大改進，患有CP的兒童中有一半是早產(chǎn)兒，另一半是足月兒。這種區(qū)別很重要，因為這兩個人群的預防/治療方法不同。目前，已知唯一能減輕足月人群CP負擔的干預措施是體溫過低。低溫與圍產(chǎn)期窒息兒童的死亡和殘疾顯著減少有關。然而，接受低溫治療的嬰兒中仍有40%-50%死亡或出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能障礙。

在早產(chǎn)人群中，體溫過低會適得其反，并且缺乏治療選擇。一種選擇是在妊娠不到 30 周時進行產(chǎn)前硫酸鎂預防，這可降低CP和CP的綜合發(fā)生率以及2歲時的死亡率。然而，缺乏長期的神經(jīng)學益處。治療CP的新途徑出現(xiàn)了，干細胞治療腦癱特別有前途。那么都有哪些干細胞用于治療小兒腦癱呢？

治療小兒腦癱的干細胞有哪些？

干細胞的特征是具有自我更新和分化成多種組織能力的細胞。它們的分裂和分化程序受直接微環(huán)境（也稱為生態(tài)位）的調節(jié)。干細胞根據(jù)它們可以分化成的組織數(shù)量進行分組。全能細胞可以分化成生物體中發(fā)現(xiàn)的任何細胞類型。它們僅在受精后不久的胚胎中存在非常有限的時間。多能細胞是下一個階段；它們出現(xiàn)在胚泡中，可以從三個生發(fā)片中的每一個形成細胞。也可以在成人中檢測到多能干細胞。它們的分化能力僅限于一個生發(fā)片內的細胞類型。單能干細胞負責單一組織譜系的更新。

在體外，干細胞除了具有自我更新和分化能力外，還可以通過標記物來識別，標記物是由特定類型的干細胞表達的基因產(chǎn)物。因此，借助流式細胞儀，可以對干細胞進行鑒定和定量。

胚胎或多能干細胞由于其分化能力似乎非常有前途。然而，它們無限的自我更新和分化能力加上缺乏細胞間相互作用和通過胚外細胞的調節(jié)可能導致腫瘤形成。此外，多能細胞的收獲導致胚胎死亡，引發(fā)了重大的倫理問題。因此，治療腦癱中的主要干細胞來源是骨髓 (BM) 或臍帶血 (UCB) 來源的干細胞。

1、臍帶血和骨髓作為干細胞的來源

UCB是干細胞的豐富來源。它可以在出生后收集并存儲在公共或私人銀行以備將來使用。它包含幾種類型的干細胞和祖細胞，其中造血干細胞 (HSC)、間充質干/基質細胞 (MSC) 和內皮祖細胞 (EPC) 最為相關。此外，有爭議地討論了胚胎樣干細胞的存在。

除了沒有倫理問題的簡單分離外，這些細胞的免疫原性非常低。與其他來源的干細胞相比，UCB細胞能夠耐受更多的人類白細胞抗原 (HLA) 錯配而不會出現(xiàn)排斥反應。其原因可能是胎兒免疫系統(tǒng)不成熟。如今，臍帶血常規(guī)用于治療造血或免疫系統(tǒng)疾病。

近年來，有希望的試驗表明，UCB干細胞在治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大潛力。世界范圍的臍帶血庫網(wǎng)絡可用于無關的臍帶血移植。

2、間充質干/基質細胞

間充質干細胞是異質的多能細胞群，可以分化成骨（成骨細胞）、脂肪（脂肪細胞）、軟骨（成軟骨細胞）和骨膜（成纖維細胞）。它們向神經(jīng)源性方向的分化潛力存在爭議，但討論仍然存在爭議。最初，MSC在BM中作為單核細胞部分的一部分被發(fā)現(xiàn)，它們支持HSC。同時，它們已從許多其他來源中分離出來，包括脂肪組織、肌肉、胎盤組織和臍帶血。

國際細胞和基因治療協(xié)會制定了定義MSC的最低標準。MSC在每個來源中的功能是什么仍然不清楚，而且討論很多。甚至有人認為周細胞是體內MSC的起源細胞。因此，它們的功能可能是調節(jié)毛細血管血流量和通透性。人們對MSC作為多種疾病的治療方法寄予厚望。特別感興趣的是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括CP。

3、造血干細胞和內皮祖細胞

HSC和EPC都可以在BM和UCB中找到。HSC是多能前體細胞，能夠形成所有血細胞，同時維持足夠的HSC 池以提供整個生命的造血功能。雖然HSC移植是第一個建立的干細胞移植并且專門用于血液系統(tǒng)疾病，但 HSC現(xiàn)在在非血液系統(tǒng)疾病領域也受到關注。對可能的神經(jīng)保護貢獻特別感興趣的是它們在動物模型中對缺血性腦損傷的有益作用。EPC也被認為具有神經(jīng)保護功能。除了它們分化成內皮細胞的能力外，它們還被認為可以誘導新血管形成并減少缺氧誘導的細胞凋亡和血管破壞。考慮到HSC和EPC的這些體外特征，它們也可能在神經(jīng)保護療法（例如CP的治療）中發(fā)揮作用。

4.胎腦來源干細胞

胎腦是神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞的最佳來源。此外胎腦中也可收集提取出嗅鞘細胞。這三種細胞都可有效的修復腦組織損傷。但由于倫理問題爭議較大，因此胎腦來源細胞應用并不廣泛，僅有少數(shù)地區(qū)研究將其用于腦癱患兒的治療。

5.外周血來源細胞

外周血中含有外周血干細胞和單核細胞，這兩種細胞在其他系統(tǒng)疾病的治療中有較多應用。2017年，Rah等人研究了外周血來源細胞在腦癱中的療效，結果顯示外周血來源細胞具有一定的有效性。但總體而言，目前僅有少數(shù)研究將其用于腦癱的移植來源，其療效和安全性仍需要更多研究來證明。

結語：

在目前腦癱的臨床研究中，人臍帶來源干細胞來源豐富、獲取容易且無倫理問題，是臨床應用中最常見的細胞類型。應用次多的細胞類型為骨髓來源干細胞，但自體骨髓獲取會對患兒造成一定程度的傷害，因此同種異體骨髓干細胞也有較多應用。

除這兩種細胞外，還有少數(shù)研究使用脂肪來源干細胞、胎腦來源干細胞和外周血細胞對腦癱患兒進行治療。但目前相關研究較少，其療效和安全性仍需要進一步研究。

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