神經(jīng)保護(hù)對(duì)于以腦細(xì)胞死亡為特征的神經(jīng)退行性疾病具有特殊意義。盡管時(shí)間范圍、位置、病理學(xué)和臨床結(jié)果存在差異，但可能存在共同的病理生理機(jī)制，包括氧化應(yīng)激和興奮毒性。

到目前為止，神經(jīng)保護(hù)療法尚未在臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的益處。過(guò)去轉(zhuǎn)化失敗的原因可能包括實(shí)驗(yàn)研究質(zhì)量低、病理生理學(xué)比預(yù)期更復(fù)雜、藥物輸送困難、干預(yù)較晚以及安全問(wèn)題。然而，最近的進(jìn)展帶來(lái)了新的希望和潛在的突破，可能會(huì)改變未來(lái)的治療格局。這些新的治療策略將在本期《神經(jīng)保護(hù)》中討論。

6大策略給神經(jīng)保護(hù)療法帶來(lái)新希望，以進(jìn)一步治療神經(jīng)退行性疾病

01

補(bǔ)充腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF) 在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)可塑性中起著至關(guān)重要的作用，使其成為治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。提高BDNF水平有望減輕阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中的神經(jīng)元損失并改善認(rèn)知功能。

Wang等人的綜述總結(jié)了有關(guān)神經(jīng)退行性疾病中BDNF表達(dá)、代謝和信號(hào)通路的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。主要結(jié)論強(qiáng)調(diào)需要更深入地了解BDNF調(diào)節(jié)以及開(kāi)發(fā)針對(duì)BDNF的藥物。

人類(lèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)體外神經(jīng)元存活

2009年，期刊雜志《Stem Cell Research》發(fā)表了一篇“人類(lèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)體外神經(jīng)元存活”簡(jiǎn)單報(bào)告。

報(bào)告表明間充質(zhì)干細(xì)胞分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)，向間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基中添加抗BDNF中和抗體會(huì)減弱其神經(jīng)保護(hù)作用。神經(jīng)元暴露于BDNF會(huì)增加Akt通路的激活并保護(hù)神經(jīng)元免受營(yíng)養(yǎng)因子撤回的影響。這些觀察結(jié)果確定了間充質(zhì)干細(xì)胞衍生因子提供的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，并表明BDNF在神經(jīng)元保護(hù)中發(fā)揮著重要作用。

02

鼻腔給藥治療神經(jīng)退行性疾病

鼻腔內(nèi)治療已成為一種有前途的方法，可將治療劑直接輸送到大腦，有可能提高療效，同時(shí)減少全身副作用。

文章全面回顧了目前使用細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和藥物鼻腔內(nèi)治療帕金森病的研究進(jìn)展。這種給藥途徑具有無(wú)創(chuàng)、方便和實(shí)用的優(yōu)點(diǎn)，可使各種治療產(chǎn)品繞過(guò)血腦屏障。

鼻內(nèi)細(xì)胞給藥治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

然而，鼻腔內(nèi)給藥尚未在臨床上廣泛應(yīng)用，可能是因?yàn)槿祟?lèi)和嚙齒動(dòng)物的大腦和鼻腔結(jié)構(gòu)存在顯著的解剖學(xué)差異。因此，需要進(jìn)行強(qiáng)有力的、基于證據(jù)的人體研究來(lái)提高臨床成功率。

2016年，Ageless Regenerative Institute 開(kāi)始了一項(xiàng)評(píng)估自體脂肪來(lái)源的基質(zhì)細(xì)胞對(duì)阿爾茲海默病（AD）患者的安全性和有效性的研究（NCT02912169），輸注方式為靜脈或者鼻內(nèi)給藥。

2019年7月，經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲的“鼻腔滴入人源干細(xì)胞治療帕金森病”的研究， 入組24位50歲前PD發(fā)病患者，每周一次滴入1.5×10⁷NSC，連續(xù)治療4周。

2020年，荷蘭啟動(dòng)了鼻內(nèi)遞送間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中（PAIS）的安全性臨床研究（PASSIoN，NCT03356821）， 在確認(rèn)大腦中動(dòng)脈卒中后，通過(guò)鼻腔途徑注射一劑5×10⁷同種異體BMSC，研究的主要目的是確定急性情況下，對(duì)PAIS新生兒經(jīng)鼻進(jìn)行BMSC治療是否安全且可耐受。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)近期開(kāi)展了一項(xiàng)“利用人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病”的1期臨床研究（ANGE-S003）。

這是全球首款經(jīng)鼻粘膜給予人源神經(jīng)干細(xì)胞，治療帕金森病的臨床研究！為帕金森病這一老大難問(wèn)題，帶來(lái)了新的曙光！更加欣慰的是，各國(guó)學(xué)者一直都在嘗試?yán)?span id="vbkpcim" class="xintheme_tag_link">神經(jīng)干細(xì)胞移植這一新型療法，攻克難治性疾病！

03

血管緊張素II1型受體保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

新興研究表明，血管緊張素II1型受體 (AT1R) 在神經(jīng)保護(hù)中起著關(guān)鍵作用。這些受體傳統(tǒng)上與心血管調(diào)節(jié)有關(guān)，現(xiàn)在因其具有防止神經(jīng)損傷的潛力而受到認(rèn)可。

Huang和Zhang回顧了作用于血管緊張素受體通路的藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。盡管臨床前研究表明神經(jīng)保護(hù)作用與抗高血壓作用無(wú)關(guān)，但AT1R拮抗劑（例如坎地沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦）可引起血壓波動(dòng)，這可能會(huì)引入結(jié)果偏差。

未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于確定對(duì)血壓影響最小的最佳劑量，并確定最佳給藥時(shí)間以最大限度地發(fā)揮AT1R藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。

04

腸道微生物群對(duì)大腦疾病的治療和預(yù)防具有潛在的應(yīng)用價(jià)值

腸道微生物群對(duì)大腦功能有顯著影響，特別是在中風(fēng)的情況下。

Chen等人的綜述分析了92篇文章，以探討實(shí)驗(yàn)和人體研究中腸道微生物群與缺血性中風(fēng)的關(guān)系。大量來(lái)自動(dòng)物研究的證據(jù)表明，缺血性中風(fēng)可引起腸道微生物群失調(diào)，進(jìn)而加劇缺血性損傷。

另一方面，腸道微生物群在中風(fēng)后的恢復(fù)中也起著至關(guān)重要的作用。研究表明，特定的微生物代謝物，如短鏈脂肪酸，可以增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并改善功能結(jié)果。

2018年，《中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐》期刊雜志發(fā)表一篇腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展（綜述）的文獻(xiàn)綜述。

綜述表明腸道菌群在人體健康和疾病轉(zhuǎn)化過(guò)程中起著重要作用，不僅參與宿主的多項(xiàng)生理過(guò)程，而且影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)疾病，可能涉及神經(jīng)遞質(zhì)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等多個(gè)方面。

腸道菌群失調(diào)在缺血性腦損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、肝性腦病、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。糞便微生物移植、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、針灸推拿等療法可以改善腸道菌群平衡，對(duì)某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

05

谷氨酸過(guò)量釋放導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病

谷氨酸是大腦中的主要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸的過(guò)量釋放與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

Roman和Gonzalez詳細(xì)回顧了離子型谷氨酸受體 (iGluR) 在腦部疾病（如中風(fēng)、癲癇和多發(fā)性硬化癥）中的作用。值得注意的是，最近的研究越來(lái)越多地集中于研究植物提取物、其生物活性成分以及針對(duì)iGluR的藥物組合。

此外，基因編輯技術(shù)能夠調(diào)節(jié)特定細(xì)胞群中的iGluR活性，從而促進(jìn)開(kāi)發(fā)針對(duì)iGluR的更精確和個(gè)性化的療法。

06

類(lèi)固醇對(duì)神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)作用

近年來(lái)，類(lèi)固醇的神經(jīng)保護(hù)作用引起了科學(xué)界的極大關(guān)注，突顯了它們減輕神經(jīng)退行性疾病和腦損傷的潛力。這些發(fā)現(xiàn)表明，類(lèi)固醇除了其眾所周知的生理作用外，還可能提供保護(hù)神經(jīng)完整性和功能的關(guān)鍵途徑。

Tayeb等人對(duì)類(lèi)固醇和蛻皮類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述。

納入的20項(xiàng)研究表明抗氧化酶和信號(hào)通路被激活。這一發(fā)現(xiàn)為類(lèi)固醇和蛻皮類(lèi)固醇在保護(hù)神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元功能方面發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用提供了有力證據(jù)。

寫(xiě)在最后

目前，保護(hù)神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞的新型治療策略正處于研發(fā)的不同階段，其中一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，另一些正在進(jìn)行臨床前評(píng)估。

在理解神經(jīng)退行性疾病的潛在機(jī)制方面不斷取得進(jìn)展，以及基因編輯、靶向分子治療和再生醫(yī)學(xué)等創(chuàng)新方法正在顯現(xiàn)出潛在的益處。

盡管挑戰(zhàn)依然存在，但該領(lǐng)域的進(jìn)步表明人們不斷追求科學(xué)發(fā)展和創(chuàng)新。持續(xù)的研究有望開(kāi)發(fā)出有效的治療方法，不僅可以緩解癥狀，還可以改變疾病的進(jìn)展，為患有這些嚴(yán)重疾病的人改善生活質(zhì)量和治療結(jié)果帶來(lái)希望。

參考資料：Lehtonen, ?. and Jolkkonen, J. (2024), Novel therapeutic strategies and common mechanisms of neurodegenerative diseases. Neuroprotection, 2: 65-66. https://doi.org/10.1002/nep3.52

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