間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的應(yīng)用：從機(jī)制到治療的最新進(jìn)展

卵巢早衰（POI）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加，特別是在年輕女性中，這對(duì)生育能力構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。除了更年期癥狀外，POI還會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響女性生殖功能和整體健康。不幸的是，目前針對(duì)這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產(chǎn)生不令人滿意的結(jié)果。這些方法通常涉及激素替代療法與心理支持相結(jié)合。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療POI在全球研究中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制恢復(fù)卵巢生殖和內(nèi)分泌功能，包括控制分化、促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)卵巢纖維化、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)自分泌和旁分泌作用、抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和基因調(diào)控等。這篇社論簡(jiǎn)要總結(jié)了MSC療法在POI中的應(yīng)用，為有潛力增強(qiáng)女性生殖健康和整體福祉的突破性醫(yī)療方法提供了證據(jù)。

核心提示：卵巢早衰（POI）是全球不孕癥的一個(gè)日益嚴(yán)重的原因，特別是在年輕女性中，對(duì)生殖功能和健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。由于治療選擇有限且結(jié)果不令人滿意，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法的使用為恢復(fù)卵巢功能和增強(qiáng)女性生殖健康提供了有希望的變革性方法。本文提供了間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰潛在益處的簡(jiǎn)明概述和證據(jù)。

介紹

卵巢早衰（POI），以前稱(chēng)為卵巢功能早衰（POF），與年齡<40歲女性卵巢功能下降有關(guān)，其患病率為1%至4%。POI不僅影響生育能力、心理健康和整體生活質(zhì)量，而且還顯著影響骨骼、心血管、泌尿生殖和神經(jīng)系統(tǒng)。其病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境和醫(yī)源性因素的綜合作用。然而，確切的致病機(jī)制仍不清楚。

迄今為止，尚無(wú)經(jīng)過(guò)證實(shí)的有效策略可以恢復(fù)卵巢功能，目前的管理方法主要包括激素替代療法、生育管理和心理社會(huì)支持。盡管這些療法可以部分緩解與POI相關(guān)的臨床癥狀，但它們無(wú)法完全恢復(fù)卵巢功能的關(guān)鍵方面，例如激素分泌、卵泡發(fā)育和排卵。

在臨床實(shí)踐中，最常用的方法是利用年輕女性捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞進(jìn)行體外受精和胚胎移植。盡管如此，該技術(shù)的應(yīng)用受到與卵母細(xì)胞供應(yīng)和倫理問(wèn)題相關(guān)的限制，這凸顯了生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)π碌挠行е委煼椒ǖ拿黠@需求。

近年來(lái)，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，干細(xì)胞和仿生材料成為突出的研究領(lǐng)域。干細(xì)胞表現(xiàn)出多能分化潛力和無(wú)限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復(fù)受損組織、增強(qiáng)器官功能，因此通過(guò)移植治療多種疾病具有重要前景。

干細(xì)胞可以根據(jù)其來(lái)源進(jìn)行分類(lèi)，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤(pán)等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來(lái)源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

因此，越來(lái)越多的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法可以部分恢復(fù)卵巢功能并保留不孕癥患者的生育能力，為再生治療提供了一條具有巨大臨床潛力的新途徑。因此，加深對(duì)POI潛在機(jī)制的理解，將有助于生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步探索，并指導(dǎo)MSCs在不孕癥治療中的審慎應(yīng)用。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）是源自骨髓的成體干細(xì)胞，具有顯著的生物學(xué)特性，例如跨胚層的多能分化能力和多能分化潛力。近年來(lái)，針對(duì)40余例POF患者開(kāi)展了多項(xiàng)涉及自體BMSC移植的臨床研究。值得注意的是，三名患者成功恢復(fù)正常月經(jīng)周期，兩名患者成功懷孕。

Igboeli等人記錄了兩名患有POF的白人患者，在腹腔鏡自體BMSC移植到卵巢后，她們表現(xiàn)出卵巢激素分泌恢復(fù)、月經(jīng)周期改善、更年期癥狀減輕。臨床研究也為POF患者進(jìn)行BMSC移植以實(shí)現(xiàn)成功妊娠的效用提供了有希望的證據(jù)。

值得注意的是，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在恢復(fù)卵巢功能中的作用已通過(guò)多種動(dòng)物模型得到驗(yàn)證。其潛在機(jī)制包括抑制炎癥反應(yīng)、抑制顆粒細(xì)胞（GC）凋亡、減弱卵巢組織纖維化、促進(jìn)血管生成和分化為GC。早期研究表明，BMSC主要位于卵巢門(mén)和髓質(zhì)，表明它們可能通過(guò)旁分泌作用參與其中。

最新的系統(tǒng)綜述總結(jié)了BMSCs改善POF的潛在治療機(jī)制。這些機(jī)制包括歸巢、血管生成、抗凋亡、抗炎和免疫調(diào)節(jié)、旁分泌信號(hào)、線粒體轉(zhuǎn)移、自噬以及抗纖維化和抗氧化作用。

脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞

脂肪組織是干細(xì)胞的便捷來(lái)源，具有顯著的增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)能力。越來(lái)越多的證據(jù)證明脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC) 具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、血管生成和再生特性。研究注意到POF女性外周血淋巴細(xì)胞亞群比例出現(xiàn)紊亂，包括 CD4+/CD8+ 細(xì)胞比例下降。ADMSCs可以增加血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和白細(xì)胞介素-10的水平，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的擴(kuò)張，從而調(diào)節(jié)免疫功能并恢復(fù)POF的卵巢功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 是POI干細(xì)胞移植治療的另一個(gè)有前景的來(lái)源。Ding等人進(jìn)行的臨床研究證明UCMSCs通過(guò)磷酸化FOXO3和FOXO1蛋白來(lái)激活原始卵泡。

另一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，四名POI患者在UCMSC移植后成功分娩，閉經(jīng)時(shí)間更短，結(jié)局更良好。使用化療引起的損傷和自然衰老模型觀察了UCMSCs對(duì)卵巢的修復(fù)作用。研究表明UCMSCs可以通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子比值和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量來(lái)恢復(fù)POI小鼠的卵巢結(jié)構(gòu)和功能。UCMSC表達(dá)血紅素加氧酶-1，并可通過(guò)激活c-JunN末端激酶/B細(xì)胞淋巴瘤2信號(hào)通路和CD8+CD28-T細(xì)胞的循環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)自噬通路，從而改善POI小鼠的卵巢功能。

此外，Sun等人報(bào)道，源自UCMSC的細(xì)胞外囊泡可抑制化療藥物誘導(dǎo)的卵巢GC應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)為UCMSCs治療POI的未來(lái)臨床應(yīng)用提供了寶貴的見(jiàn)解。

經(jīng)血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞

經(jīng)血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MenSC) 具有多種優(yōu)勢(shì)，包括來(lái)源豐富、非侵入性采集和低免疫原性。最近一項(xiàng)涉及15名POF患者的臨床試驗(yàn)證明，卵巢內(nèi)注射MenSC可改善卵巢功能并恢復(fù)月經(jīng)周期。研究還表明，MenSCs可以表達(dá)多種細(xì)胞因子，如HGF、IGF-1和FGF-2，在體外促進(jìn)GC成熟和分化。這些細(xì)胞因子在卵巢修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

Yamchi等人報(bào)道MenSC移植可以調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)基因的表達(dá)水平，有可能恢復(fù)受損卵巢的結(jié)構(gòu)和功能。此外，F(xiàn)u等證明MenSC移植可以通過(guò)減少GC凋亡和卵巢間質(zhì)纖維化來(lái)改善卵巢微環(huán)境。總之，MenSC為治療POI提供了一種有前途且有效的方法。

干細(xì)胞治療卵巢早衰的局限性和挑戰(zhàn)

盡管干細(xì)胞移植的功效已通過(guò)大量動(dòng)物模型得到廣泛證明，但其臨床應(yīng)用仍然相對(duì)匱乏。干細(xì)胞移植的方法和具體細(xì)節(jié)仍處于探索階段。

因此，干細(xì)胞治療的安全性評(píng)估仍然是POI患者不孕不育治療的首要關(guān)注點(diǎn)。這是因?yàn)椋?dāng)某些干細(xì)胞移植到體內(nèi)時(shí)，它們可能會(huì)失去其高增殖和分化能力等特征，并且有可能發(fā)生表觀遺傳修飾和染色體突變，從而帶來(lái)各種風(fēng)險(xiǎn)。此外，它們的來(lái)源有限、相關(guān)的倫理爭(zhēng)議、植入細(xì)胞的低存活率、免疫反應(yīng)以及與干細(xì)胞移植相關(guān)的腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)增加了這些挑戰(zhàn)。

近年來(lái)，干細(xì)胞旁分泌作用的研究受到關(guān)注，生物治療的無(wú)細(xì)胞療法的概念也隨之出現(xiàn)。干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡（例如外泌體）已顯示出作為治療POI的新型無(wú)細(xì)胞療法的前景。例如，Qu等人報(bào)道，在順鉑誘導(dǎo)的POF大鼠模型中，源自人UCMSC的細(xì)胞外囊泡通過(guò)傳遞miR-126-3p促進(jìn)卵巢血管生成并抑制卵巢GC凋亡。

最近，一種采用微流控技術(shù)制備的新型外泌體封裝微載體也被提出用于化療引起的損傷后的卵巢修復(fù)。然而，目前關(guān)于無(wú)細(xì)胞治療不孕癥的文獻(xiàn)有限，還需要進(jìn)一步的臨床前探索。廣泛的實(shí)驗(yàn)研究對(duì)于探索干細(xì)胞療法保護(hù)女性生殖健康的作用機(jī)制至關(guān)重要。大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)于確定干細(xì)胞療法的安全性和有效性也至關(guān)重要，目的是為未來(lái)的治療建立規(guī)范共識(shí)。

結(jié)論

我們?nèi)娓攀隽瞬煌?lèi)型間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰中的應(yīng)用，并闡明了它們的潛在機(jī)制。最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)能夠有效治愈POI的再生醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程策略。盡管存在某些局限性需要考慮，但對(duì)當(dāng)前研究證據(jù)的透徹理解對(duì)于生殖援助機(jī)構(gòu)制定女性不孕干細(xì)胞療法未來(lái)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用和臨床試驗(yàn)指南至關(guān)重要。

參考資料：Hu HQ, Xin XY, Zhu YT, et al. Application of mesenchymal stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: Recent advances from mechanisms to therapeutics. World Journal of Stem Cells. 2024 Jan;16(1):1-6. DOI: 10.4252/wjsc.v16.i1.1. PMID: 38292439; PMCID: PMC10824040.

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